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杜冠华:创新药物研发中生物学关键问题的思考

    在生物学与创新药物研发的关系方面,生物学研究是实现药物治疗作用的基础。药物研究包括两方面,一方面是化学制剂的研究,另一方面是生物学的研究。生物学研究贯穿于药物发现、研发到使用的全过程。多年来,我们一直希望找到一些有很好市场表现、能够发挥更好治疗作用的好药,我们按照现代医学、药学的发展思路在进行着新药研究,这条路应该如何走下去?应该走向何方?不仅我们需要思考,其实,全世界都在思考。希望通过一些生物学关键问题的讨论,能清醒地知道我们下一步的发展方向。 


   对新药的认识,他说,目前这一概念还存在很多不太确定的因素,包括本人在内,对新药的认识还有一定的局限性,到底什么是新药呢?所谓新药,我认为最基本的认识,就是要“新”,是临床上没有应用的药物;从科学上来认识,是要有科学理论基础的支持;从医疗上来认识,是要具有明确的治疗疾病的优势;从药学上认识,从其治疗作用和不良反应之间的关系来看,要具备良好的利弊比率;从病人方面来认识,需要有独特的或优势的治疗效果;从市场角度来认识,要具有特别的竞争条件。 


   关于新药研发目前存在很多的挑战,很多因素制约了新药研究的发展。其中包括对新药认识还存在一定缺陷;对研究技术的认识明显不足;对理论研究不够重视,尤其是科学的浮躁和非科学评价体系影响着科学的发展,对新药研究危害尤其严重,新药研究中一切科学的不实在都是不能容忍的;同时,研发环境也有待于进一步改善。 


    近年来,生命科学的快速发展,使我们对药物作用理论的认识有了很大提高。但是这些认识也有待于 实践的验证,尤其是生命科学发展过程中,有很多理论可以用来指导新药的研究。这十几年快速发展的过 程中,我们也能看到,有些理论很明确,但实际做出药应用到人体后,远远达不到预期的效果。这也是我 们面临的一个挑战。 


    目前,对于新药的认识还普遍存在着另外一种理解上的偏差。任何药物的实质都是化学实体,包括中药、生物药等都不例外,对于一个化学实体“新旧” 的评价,我们称其为已知化合物和未知化合物,而所谓的“新”也只是一个时间点,而不是一个时间段,当你认识了以后它就已经不新了。所以说,新的化学实体是新药的可选条件之一。新的临床用途是新药的基本条件之一,新的作用机制是认识新药的科学基础,而药物专利保护是市场竞争力的基本条件,与药物的好坏无关;另外,药物的管理分类,也是与药物没有关系的、附加的、无意义的标示;药物评价审批是协助研发的管理规范。总之,新药的形成是依靠药物研究和生产的专业人员多方面共同完成的。 


    现在新药研发的技术已经越来越先进。我做了很多年高通量筛选,相比传统的筛选方法效率确实提高很多,新的超高通量药物筛选技术、高内涵药物筛选技术、生物芯片药物筛选技术、计算机筛选技术、药物设计技术等,都已经应用到药物研究中。特别是生命科学的研究,人类基因组计划的完成,给我们带来了很多、很美好的期望和预言。我们曾经认为这一研究的完成可以使我们能够解读生命、解读疾病、解读疾病的治疗,但是,很多年过去后我们认识到,这是一部有待于解读的书,这本巨着过去我们连里面的字还没认全,现在我们只是认清了里面的符号但还不理解它们的意思,这是一条艰难的道路,在这方面大家期望出现一些药物靶点,开始估计有30万,后来估计有3万,最后估计有上万至几千个,这种估计是缺乏依据的。只是从结构上推论有这种可能,所以大家就想,DNA产生的结果是蛋白质,药物作用的绝大多数靶点也是蛋白质,所以我们在蛋白质上面进行工作,肯定会有大的突破,因此,就提出了蛋白质组学这一概念。 


    生命科学研究的目标很明确,就是围绕人类健康,预防、诊断和治疗疾病。做药物是很好的目标,而药物靶点是做药物最关键的环节。回顾历史,人们经过上百年的努力,发现了几百个药物靶点,是无数科研工作者一个个调出来的。蛋白质组学出现后,人们期待将所有药物靶点一网打尽,然而,很多年过去了,网也提上来看了几次,还是没有发现什么成熟的药物靶点。之后又考虑到药物进入体内是一个代谢的 过程,因此,代谢组学也应运而生。人们期待代谢组学也能给我们带来一些很好的契机,能够发现一些新药,目前这些工作仍在大力开展中。


    从技术上来讲,芯片技术与传统技术相比速度更快、信息量更大,其中包括基因芯片、蛋白质芯片、 细胞芯片、组织芯片、缩微实验室、膜片钳芯片等。目前,这些新的技术、理论和设计思想,都已经应用到了药物的研发上。 


   所以,新药研发自始至终都遵循着自身规律在提高和前进。从美国FDA批准新药的数字上我们能够看出,从90年代初每年20多个,到后来的30 ~40个,此后又持续在每年20个左右徘徊,这就为我们提出了一个不得不考虑的问题,大量新技术的应用、高额研发资金的投入、生命科学的快速发展、大批新思想的指导、众多研究人员的参与,结果并没有增加新药的数量,其原因非常值得探讨和深思。 


    药物研发过程中还存在很多生物学技术问题需要解决,首先是药物发现过程中的生物学技术,如何准确发现物质中具有的生物活性已经不难,难的是发现以后我们怎样判断其作为药物的有效性,怎样获得具有治疗价值的生物活性物质和评价方法,这是在药物发现过程中遇到的障碍。 


    其次,新药临床前研究的目的是评价药物临床应用的价值,我们希望通过动物实验进行的临床前研究,能够体验到临床使用时的效果,进而准确评价药物价值,提供临床应用依据。目前我们这方面的技术手段基本上都可以做到,但实际上离我们的要求还存在很大差物作用机制的研究,其目的是指导临床用药,提高治疗疾病的效果,这方面也有很多生物学技术需要解决。 


    药物发现大体经过了三个主要的阶段,可归纳为传统药物发现模式、近代药物发现模式和当代药物 发现模式。传统药物发现模式是通过大量经验的积累认识药物作用,总结药物作用知识,这一早期阶段是 一个艰难而漫长的过程,这一模式已经不适用于当今社会的要求;近代药物发现模式主要是实验动物的应 用,经过药理作用的筛选、药效学筛选和药理学评价,这个过程使我们认识到了药物的作用机制,目前临床上应用的药物,大部分都是通过这样的实验方法找到的。现在我们已经进入了分子和细胞水平的药物 发现阶段,也就是当代药物发现模式。最初几年将其 理解为新兴技术,后来又视为主流技术,如今已成为公认的药物发现模式,也就是被称为基于靶点的药物研究模式。 


    现阶段我们的立足点是药物的靶点,关于药物靶点我认为可以从功能上分为药物靶点、后续药物靶点、潜在性靶点和功能蛋白。目前的已知靶点有以下几类:(1)跨膜离子通道;(2)与细胞内G蛋白偶联的跨膜受体;(3)具有胞浆酶活性的跨膜受体;(4)细胞内受体(酶、转录调节因子和结构蛋白);(5)胞外酶;(6)细胞表面的粘附受体;(7)病原微生物相关靶点。从上述生物学分类上看,受体类约占目前已知靶点的40%,酶类大约占 28%,其他DNA、核受体等约占2%的比例左右。药物与受体相互作用的主要类型包括:(1)与跨膜离子通道结合,引起通道电导率改变;(2)与G蛋白偶联受体结合,与细胞外表面或者受体的跨膜区域结合,影响受体的作用;(3)与跨膜受体的细胞外区域结合,改变受体分子在细胞内部分的三维构象,激活/抑制受体分子,影响细胞内的信号传导;(4)药物透过细胞膜渗入细胞,与细胞质或细胞核中的受体结合。药物也可以不穿过细胞膜而直接对胞外酶产生抑制作用。总之,药物与受体的相互作用其理论基础就是受体与配体的相互作用,药物作为一个外源性配体通过受体来发挥作用,我们必须要探讨的问题是,传统的药物发现是从整体到微观,而现代研究发现过程则是从微观到整体,前面传统的过程我们进行的很顺畅,而当我们以现代的方式向回走的时候是否也是顺畅的呢?事实恰恰相反,我们面临的困境是从点到面这条路还不知道应该如何走。这种困境说明了我们新药发现的理论研究尚显不足。由于系统药理学研究的微观单向性和分子药理学研究的机制局限性,因此,反向药理学研究进展缓慢,由简单到复杂的研究模式和策略还需进一步探讨。 


    我们用两句成语形象地概括药物由点到面的研究方式:如果这个点能够代替全身的话,由靶点到药物的研究将是顺理成章的。“牵一发而动全身”,事实上牵一发未必能动全身;“窥一斑而知全豹”,除非见过这个豹,否则也是很难知道的。所以,我们现在面临着很大的困难和挑战。 


    另外一个生物学的重要问题就是活性化合物评价技术也亟待提高。生物学技术跟不上我们现在的发展水平和阶段,利用分子设计发现新药成功率并不高,还有一定的局限性,其预测结构的准确性、计算机虚拟筛选的有效性、活性 化合物的结构优化理论研究还有待于提高。 


    药物设计有两种,一种是以化合物为中心,另一种是以靶点为中心。不同方式同样重要,关键在于采取的方法和措施不同。传统上,是通过以化合物为中心的策略来发现药物。 例如,青霉素、紫杉醇、吗啡、链激酶、环孢霉素A,分别来源于植物、霉菌、微生物等。天然产物作为潜在药物的一种来源具有很大优势。其原因,首先是天然产物具有生物活性合理的可能性;其次,从自然资源中分离一个化合物比直接合 成一个化合物要容易;第三,天然产物作为合成的起始物也是可行的,如生成一个半合成产物。这也正是中药的价值所在。 


    以靶点为中心的药物设计是在以靶点为中心的药物发现过程中,研究者使用某种已确认的生物化学或 分子靶点来寻找候选化合物。其优点包括:第一,如果靶点与疾病病程有关,一个候选化合物成功地与该 靶点相互作用,则它有相对高的可能性具有好的药理活性;第二,因为靶点已知,或许更容易设计出能够针对某媒介物与靶点作用的检测法。另外,与以药物靶点为中心的设计有关的生物学问题还有药物代谢酶的变异、药物靶点变异、基于通路的药物和现代药物遗传学-药物基因组学等方面。 


    在药物研发生物学关键问题中,动物模型与人类疾病一致性的问题也很重要。临床前研究使用的是动 物模型,药物在动物模型上表现出良好的效果,而在人体上则不尽相同,这是生物学局限性所造成的。因 此,对实验动物模型的评价、研究与创新以及对一些新模型的评价和应用等都有待于提高和进步。 


    药代动力学研究在药物研发生物学关键问题中也具有非常重要的意义。其研究目的和内容包括药物性 质的判断、体内过程的判断、体内分布的评价和代谢过程的认识等。 


    关于药物安全评价的可靠性越来越引起人们的重视。希望通过临床前研究,充分证实药物的不良反 应,但是,还存在一些难度,因为小概率事件在实验室出现的难度是相当大的。 


    综上所述,创新药物研发中的生物学研究仍然是我们面临的很重要问题。随着新药研发进入新的时 期,化学药物研究的重点是以靶点药物为目标,内容包括对化学物质和作用靶点的认识以及对疗效的评 价。生物药物研究的重点在于认识内源性活性物质的优势,包括对内源性活性物质的改造、人造“内源 性”活性物质。对中药发展前景的憧憬,我们认为理论突破是进步的重要条件之一。 


    根据以上分析,我们有理由相信,经过医药科学领域全体同仁的共同努力,中国药学科学和医药产业 发展必定前景辉煌。 


已发布
2016-10-10 10:21